山东大学基础医学院易凡教授团队在国际学术期刊Nature communications（中科院一区，5年IF=17）在线发表了题为“HDAC9-mediated epithelial cell cycle arrest in G2/M contributes to kidney fibrosis in male mice”的研究成果。易凡教授与助理研究员刘敏博士为共同通讯作者，基础医学院2021级博士研究生张杨为本文独立第一作者，山东大学为唯一第一作者和通讯作者单位。
慢性肾病因其高发病率与低知晓率，已经成为威胁人类健康的公共卫生问题。尽管，慢性肾病的发病原因多种多样，但不同诱因导致的慢性肾病进展至终末期肾病的共同通路为肾脏纤维化。肾脏纤维化的病理过程涉及多种肾脏实质与间质细胞，其中，肾小管上皮细胞作为肾脏实质细胞的主体，在肾脏生理与病理过程中发挥重要作用。目前，越来越多的研究表明近端小管上皮细胞G2/M期阻滞是导致肾脏纤维化的重要因素。因此，阐明肾小管上皮细胞G2/M期阻滞相关机制并寻找潜在的治疗靶点对于慢性肾病的临床诊断与治疗具有重要的科学意义。
近些年，组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）在慢性肾病中的作用受到广泛关注。易凡教授团队前期研究发现HDAC4能够促进糖尿病肾病足细胞损伤与蛋白尿生成（Kidney Int, 2014），而SIRT6则可以改善肾小球疾病发生与发展过程中相关的足细胞与内皮细胞损伤（Nat Commun, 2017；Circ Res, 2019），这提示HDACs家族成员在肾脏疾病中发挥不同作用。此外，尽管已有研究表明组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够改善肾脏纤维化，但是，不同抑制剂因选择性低、副作用强等原因仍然无法进入临床应用。因此，解析HDAC家族不同成员在肾脏纤维化中的作用，对于高选择性HDAC抑制剂的研发及慢性肾病的临床诊疗具有重要意义。该研究利用多种肾脏纤维化小鼠模型并结合临床慢性肾病病人肾活检标本发现HDAC9在纤维化肾脏中表达上调且与纤维化程度密切相关。肾小管特异性敲除HDAC9或化合物抑制HDAC9能够通过降低STAT1活化，减轻肾小管上皮细胞G2/M期阻滞，改善肾脏纤维化。因此，该研究明确了HDAC9在肾小管上皮细胞周期调控中的作用，为慢性肾病的临床诊疗提供了潜在的干预靶点。
易凡教授团队长期聚焦于肾脏病的发病机制及干预策略研究，重点关注肾脏区域免疫在肾脏病中的作用及机制，致力于寻找新的药物靶点。近些年解析了多种组蛋白去乙酰化酶在肾脏实质细胞中的表观遗传学机制，相关研究成果发表于Cell Metab、Circ Res、Kidney Int、Nat Commun等国际学术期刊。
【来源：山大视点 编辑：杨欣悦 审核：王琼】
