药学院方浩教授团队在小分子肿瘤免疫治疗领域取得新进展，以“Discovery of Novel Src Homology‑2 Domain-Containing Phosphatase 2 and Histone Deacetylase Dual Inhibitors with Potent Antitumor Efficacy and Enhanced Antitumor Immunity”为题在药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry(中科院一区Top)发表研究论文，报道了首个同时靶向含有Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的小分子抑制剂。药学院博士研究生刘蒙为论文第一作者，药学院方浩教授和侯旭奔副研究员为论文通讯作者，山东大学为该论文的第一作者单位和唯一通讯作者单位。
由PTPN11基因编码的SHP2蛋白（含有Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2）在诸多与肿瘤相关的信号通路（RAS-RAF-ERK、PI3K-AKT、JAK-STAT和NF-κB）中发挥重要作用。近年来，研究表明，SHP2在调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能方面发挥着重要作用，已成为重要的肿瘤免疫靶点。研究团队运用药效团融合策略，开发了首个SHP2/HDAC双靶点抑制剂8t。与SHP2抑制剂和HDAC抑制剂相比，8t对多种肿瘤细胞系表现出更强的抗增殖活性。在MV4-11异种移植模型和4T1乳腺癌模型中，8t具有比单药或联合用药更高的抗肿瘤活性，进一步证实了SHP2/HDAC双重靶向抑制剂的优势。特别值得注意的是，研究团队发现化合物8t可活化T细胞、提高抗原递呈细胞功能、促进细胞因子分泌，激活肿瘤免疫。因此，以8t为代表的SHP2/HDAC双靶点抑制剂为小分子肿瘤免疫治疗研究提供了新型先导化合物。
近年来，方浩教授带领人工智能药物设计与化学生物学研究团队在小分子抗肿瘤药物研发领域取得了一系列进展，先后开发了HDAC-Proteasome双靶点抑制剂（J. Med. Chem.2020, 63:4701）、HDAC-Bax多功能分子（J. Med. Chem.2020, 63: 12083）、DNA靶向性的HDAC抑制剂（J. Med. Chem.2022, 65: 3667）。相关研究成果获得多项中国发明专利授权，其中一项专利正在进行PCT国际专利申请，并与企业合作进行I类新药的联合开发。
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