山东大学药学院姜新义教授团队与山东大学齐鲁医院等多家单位合作构建了一种可跨血脑屏障并进行表型转换的Th17细胞背包递药系统，并成功应用于中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病多发性硬化动物模型治疗。该研究成果以“Trojan Horse Nanocapsule Enabled in Situ Modulation of the Phenotypic Conversion of Th17 Cells to Treg Cells for the Treatment of Multiple Sclerosis in Mice”为题发表于Advanced Materials。姜新义教授和张彩教授为共同通讯作者，研究生石崇灯、张晶为第一作者，山东大学为第一作者和唯一通讯作者单位。
多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的炎性自身免疫疾病，以脱髓鞘、轴突损伤和神经变性为特征，目前临床尚无治愈办法。MS的病因尚不清楚，目前认为多种遗传和环境因素之间的复杂相互作用导致了MS的发生。临床前和临床研究表明，CNS病灶部位的Th17细胞参与了MS的发生与进展。Th17细胞可表达高水平的IL-23受体和颗粒酶B，以使其能够通过血脑屏障（BBB）迁移并随后促成慢性CNS炎症。Th17细胞的大量浸润导致Th17细胞与免疫抑制Treg之间的失衡，这与该自身免疫性疾病的发生和发展密切相关。同时Th17细胞是一类具有功能适应性，即可塑性的细胞，在CNS炎症部位原位调节将促炎性的Th17细胞转化为抗炎性的Treg细胞可能有助于炎症的清除，可作为MS的治疗策略。
（氨基氧基）-乙酸（AOA）可抑制吡哆醛5'-磷酸依赖性转氨酶来减少FOXP3基因座的甲基化，并增加FOXP3的表达进而诱导Th17细胞转分化为Treg细胞，是治疗多发性硬化（MS）极具潜力的小分子药物，但因血脑屏障（BBB）限制，难以进入中枢神经系统发挥疗效，制约着AOA临床应用。因此，开发可跨过BBB的药物递送系统对于MS等CNS部位疾病至关重要。临床和临床前证据均表明血源性Th17细胞能通过BBB并迁移至MS病灶部位，导致脑内Th17细胞的大量浸润和局部炎症加重。鉴于此，姜新义教授课题组提出利用Th17细胞作为“特洛伊木马”细胞递药载体，用于递送AOA跨BBB并归巢至MS病灶部位的新型药物递送策略。
基于Th17细胞的“背包式”递药系统用于CNS炎症部位递药，调控Th17细胞原位表型转化成抗炎Treg细胞，治疗MS的示意图
MS患者和动物模型病灶部位活性氧（ROS）分泌增加，受此启示，研究人员首先设计并构建了用于炎症表型转换药物（AOA）递送的ROS响应性纳米胶囊（nC）以实现药物在炎症部位的精确释放。然后通过nC表面的马来酰亚胺基团与细胞表面游离的硫醇偶联，将药物载体纳米胶囊连接到Th17细胞的表面，形成Th17细胞“背包式”递药系统（Th17-nC）。体外研究发现，nC的缀合不改变Th17细胞跨BBB功能，但可通过加载的AOA实现Th17细胞转化为Treg表型。通过静脉注射给予MS模型小鼠后，Th17-nC以“特洛伊木马”方式跨过BBB并在MS损伤炎症部位富集。局部产生的ROS促进AOA释放并被Th17细胞摄取，然后诱导这些病灶区域Th17细胞转分化成抗炎Treg细胞，这种表型转换导致多米诺骨牌样免疫反应（图1），并可能广泛适用于其他自身免疫性疾病的治疗。
近年来，姜新义教授团队在核酸药物可控递送、细胞免疫治疗等方面取得了一系列重要成果，先后发表于Nature Nanotechnology、Science Translational Medicine、Nature Communications、PNAS、Science Advances、Advanced Materials等国际著名期刊。
【来源：山大视点 编辑：杨欣悦 审核：王琼】
